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　　【发明专利】孟鲁司特钠中间体及其制备方法和应用 CN106831863A.pdf

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　　(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 6.0(22)申请日 2017.01.20(71)申请人 山东百诺医药股份有限公司地址 250000 山东省济南市高新区崇华路以东世纪财富中心C座201(72)发明人 甄宜战陈敬金赵显栋张志强邱欣(51)Int.Cl.C07F 9/60(2006.01)C07D 215/18(2006.01) (54)发明名称孟鲁司特钠中间体及其制备方法和应用(57)摘要本发明涉及具有以下通式()的一系列新化合物及其制备方法。 本发明也涉及通式()的新化合物在孟鲁司特钠合成中的应用。 通式()化合物是孟鲁司特钠合成过程中的关键中间体，对于合成最终目标化合物起到了至关重要的作用， 化学性质稳定， 制备过程反应条件温和， 产率高， 且光学纯度高， 适合大规模生产。权利要求书2页 说明书13页CN 106831863 A2017.06.13CN 106831863 A1.一种通式()所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：X表示甲基、 C1-6烷氧基、 苯氧基、 苄氧基；R1表示C1-6烷基、 苯基、 苄基；R2表示C1-6烷基、 苯基、 苄基。2.根据权利要求1所述的通式()所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X表示甲基、 甲氧基或乙氧基； R1、 R2表示苯基。3.一种权利要求1或2中所述的通式()所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法， 该方法包括： 将式()化合物和式(A)化合物溶解于有机溶剂中， 在碱的作用下反应得到式()化合物；合成路线所述的通式()所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法， 其特征在于： 所述碱选自三乙胺、 N,N-二异丙基乙胺、 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、 4-二甲氨基吡啶、 吡啶、 咪唑、 NaH、 NaOH、 KOH、 Ca(OH)2、 NaHCO3、 Na2CO3、 K2CO3、 CsCO3、 CsOH或CaO中的一种或几种； 所述式()化合物与所述碱的摩尔比为1： (15)； 所述式()化合物和式(A)化合物的摩尔比为1： (15)。5.根据权利要求3所述的通式()所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法， 其特征在于： 反应温度为0100， 反应时间为15h。6.一种孟鲁司特钠的合成方法， 其特征在于， 以权利要求1或2中所述的通式()所示的化合物作为中间体， 方法步骤为：(1)将1-巯甲基环丙基乙酸或其盐和碱依次加入有机溶剂中， 然后加入式()化合物，在2060搅拌反应24h， 得到式()化合物；(2)将路易斯酸活化剂加入到有机溶剂中， 然后在-105温度条件下， 加入甲基格氏试剂， 搅拌01h， 再将式()化合物溶液加至路易斯酸活化剂-甲基格氏试剂反应液中， 反应1.55h， 通过加成反应制备孟鲁斯特酸， 并进一步经过成盐精制得到孟鲁斯特钠。权利要求书1/2 页2CN 106831863 A2。7.根据权利要求6所述的孟鲁司特钠的合成方法， 其特征在于， 步骤(1)中所述碱选自三乙胺、 N,N-二异丙基乙胺、 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、 4-二甲氨基吡啶、 吡啶、 咪唑、NaH、 NaOH、 KOH、 Ca(OH)2、 NaHCO3、 Na2CO3、 K2CO3、 CsCO3、 CsOH或CaO中的一种或几种； 式()化合物与所述碱的摩尔比为1： (15)。8.根据权利要求6所述的孟鲁司特钠的合成方法， 其特征在于， 步骤(2)中所述的路易斯酸活化剂选自三氯化铈、 氯化锌、 氯化锂、 氯化钴、 氯化镧、 氯化铬中的一种或几种。9.根据权利要求6所述的孟鲁司特钠的合成方法， 其特征在于： 步骤(2)中所述的式()化合物和路易斯酸活化剂的摩尔比为1： (02)。10.根据权利要求6所述的孟鲁司特钠的合成方法， 其特征在于： 步骤(2)中所述甲基格氏试剂为甲基氯化镁、 甲基溴化镁或甲基碘化镁； 所述式()化合物与甲基格氏试剂的摩尔比为1： (310)。权利要求书2/2 页3CN 106831863 A3孟鲁司特钠中间体及其制备方法和应用技术领域0001本发明属于医药化工技术领域半岛官方体育， 具体涉及一种孟鲁司特钠关键中间体及其制备方法， 进一步涉及该中间体在孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)合成中的应用。背景技术0002孟鲁司特钠是由美国默克公司开发的抗哮喘药物， 于1998年2月20日获得美国食品药品监督管理局(FDA)的上市批准， 商品名为1998年2月在芬兰和墨西哥上市， 1998年10月在美国上市销售， 随后在英国、 加拿大、 意大利、 法国、 德国等国家相继上市。孟鲁司特钠作为选择性的白三烯受体拮抗剂， 可与呼吸道中的白三烯受体选择性的结合，竞争性地阻断过敏介质的作用， 进而阻断器官对白三烯的反应， 改善呼吸道炎症， 使呼吸道通畅， 是一种高效、 低毒、 安全的平喘消炎和抗过敏药物。 临床用于儿童哮喘和运动引起哮喘的治疗， 具有广阔的前景。0003孟鲁司特钠的化学名为： 1-(1R)-1-3-(1E)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基苯基-3-2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基丙基硫代甲基环丙烷乙酸钠， 其化学结构式如下：00040005现有技术中关于孟鲁司特钠的合成方法的专利文献主要有CN1046711C，CN1139429A， CN1171873C， CN101321732A， CN105294556A、 USA1，USA1， US7417149B2， WOA1， USA1， WO2009016191A1，US7189853B2， WO2005105751A1， WO2005105749A2， WO2008072872A1， WO2007116240A1，WO2008035086A2等。0006目前关于孟鲁司特钠的合成方法很多， 这些方法主要是围绕手性碳与侧链构建C-S键的策略， 大体可归纳为以下几类：0007第一类， 首先将中间体2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇中手性醇羟基转化为离去基团得到中间体2， 然后在碱性条件下中间体2和亲核试剂1-巯甲基环丙基乙酸(或者其类似物)通过亲核取代反应得到中间体3， 再通过水解、成盐等步骤得到孟鲁司特钠目标产物， 如合成路线此类合成方法主要是将与手性碳相连的醇羟基和甲基磺酰氯反应生成甲磺酸酯中间体2， 但是该中间体极不稳定， 容易发生消除、 分子内环化等副反应。 另一方面该类反应必须在约-30的低温下进行， 并且要求产物保存在约-15， 条件苛刻， 不利于工业大生产。 专利USA1中提到通过中间体1和二氯亚砜反应将醇羟基转为氯代物， 该方法所得中间体2的ee值仅64， 需要拆分结晶才能得到符合要求的目标产物， 整体收率显著降低， 成本明显提高， 同时产生大量无用的对映体副产物。0010韩美科学株式会社专利文件CN101558042B、 CN101808998B及上海迪赛诺化学制药有限公司专利申请文件CN105294556A中公开了使用氯磷酸酯二苯酯作为亲电试剂与手性醇羟基反应制备孟鲁司特中间体的方法， 具体如下：00110012此反应路线中， 在碱性条件下， 叔醇作为亲核反应位点很容易进攻和磷酸二苯酯相连的手性碳， 容易发生分子内环化、 副反应多， 不利于产品纯化， 降低了反应产率， 增加了经济成本。0013第二类， 通过中间体1反应得到中间体2后， 和硫代乙酸或其钾盐反应得到中间体4， 中间体4脱掉乙酰基保护后和2-(1-(溴甲基)环丙基)乙酸甲酯(或其类似物)缩合得到中间体3， 再通过水解、 成盐等步骤得到孟鲁司特钠目标产物， 如合成路线-3-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯基-3-氧代丙基苯甲酸甲酯为起始原料， 先得到中间体4的类似物4 ， 然后与甲基溴化镁格氏试剂加成得到中间体4， 再和2-(1-(溴甲基)环丙基)乙酸甲酯得到中间体3。00160017对于上述第二类合成策略， 同样存在甲磺酸酯中间体2不稳定的问题； 另一方面，引入硫代乙酰基， 增加了反应步骤进而降低了经济性； 同时关键起始原料2-(1-(溴甲基)环丙基)乙酸甲酯市场上基本上没有厂家提供， 该合成策略不适宜工业化大生产。0018综上所述， 现有技术中孟鲁司特钠的制备方法普遍存在着中间体化学性质不稳定、 容易发生消除、 分子内环化等副反应， 反应条件苛刻， 不利于工业化生产， 抗哮喘药物孟鲁司特钠的制备技术领域， 需要开发一种更加成熟、 稳定性优异的工艺路线本发明提供了具有式()通式的化合物， 还提供了通式()化合物的制备方法。本发明进一步提供了一种以通式()化合物作为关键中间体制备孟鲁司特钠的方法。0020本发明的具体方案如下：0021本发明公开了通式()化合物：00220023其中， X代表甲基、 C1-6烷氧基、 苯氧基、 苄氧基；0024R1代表C1-6烷基、 苯基、 苄基；0025R2代表C1-6烷基、 苯基、 苄基。0026上文所述的C1-6烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。 例如： 甲基、 乙基、丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 戊基、 新戊基、 己基等。0027上文所述的C1-6烷氧基是指具有16个碳原子的直链或支链烷氧基。 例如： 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 戊氧基、 新戊氧基、己氧基等。 优选具有14个碳原子的直链或支链烷氧基， 特别优选甲氧基或乙氧基。 最优选说明书3/13 页6CN 106831863 A6甲氧基。0028优选R1代表苯基；0029优选R2代表苯基；0030优选X代表甲基或C1-4烷氧基；0031特别优选X代表甲基、 甲氧基或乙氧基；0032本发明的优选化合物选自：00330034本发明提供了一种通式()化合物的制备方法， 具体路线将式()化合物和式(A)化合物分别溶解在有机溶剂中， 在碱的作用下缩合得说明书4/13 页7CN 106831863 A7到式()化合物。0037反应温度为0100， 优选地2050；0038反应时间为15h， 优选地2-3h；0039所述碱选自甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 三乙胺、 N,N-二异丙基乙胺、 1,8-二氮杂二环5,4,0十一碳-7-烯、 4-二甲氨基吡啶、 吡啶、 咪唑、 氢化钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化铯、 氢氧化钙、 碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸铯、 氧化钙中的一种或几种； 式()化合物与所述碱的摩尔比为1： (15)， 优选地1： (23)；0040所述式()化合物和式(A)化合物的摩尔比为1： (15)， 优选地1： (12)。0041本发明还提供了一种以通式()化合物作为反应中间体制备孟鲁司特钠的方法，00420043包括如下步骤：0044(1)将1-巯甲基环丙基乙酸或其盐与碱依次加入到有机溶剂中， 然后加入式()化合物， 在2060搅拌反应得到式()化合物； 反应时间2-4h；0045(2)将路易斯酸活化剂加入到有机溶剂中， 然后在-105的温度条件下， 加入甲基格氏试剂， 搅拌01h， 再将式()化合物溶液加至路易斯酸活化剂-甲基格氏试剂反应液中， 通过加成反应制备孟鲁斯特酸， 并进一步经过成盐精制得到式( )化合物， 即孟鲁斯特钠。0046以上步骤(1)中所述的碱选自甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 三乙胺、 N,N-二异丙基乙胺、

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